hiperhomosistein
Wed, 27 May, 2009 19:40:20 GMT
SUBSCRIBE CONTACT US FORUM ABOUT US HOME
27 Mei 2009
Halaman Depan Farmacia Visi & Misi :: Pengelola :: Tabel Distribusi Forum diskusi FarmaciaAlamat Redaksi Farmacia Berlangganan online Majalah Farmacia
MEMBER LOGIN
UID :
PWD :
Forget password?
Home
Artikel Terbaru
AULA
KILAS
RACIKAN UTAMA
MEDIKAMENTOSA
PROMINENSIA
RACIKAN KHUSUS
ETIKOLEGAL
GERAI
BEJANA
SIMPOSIA
KASUS
INFO BPOM
ETALASE
ALBUM
TEKNIKA
PUSTAKA
FITOFARMAKA
ULAS OBAT
KOLOM
UNIVERSITARIA
ADVERTORIAL
Berita Farmacia
Arsip Majalah
Katalog Buku
Pasang Iklan
Hubungi Kami
STRES OKSIDATIF SEBAGAI FAKTOR RISIKO PENYAKIT KARDIOVASKULAR PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS TAHAP 1 SAMPAI 4
KOLOM - Edisi Agustus 2006 (Vol.6 No.1), oleh andra
--------------------------------------------------------------------------------
Enday Sukandar
Sub Unit Ginjal dan Hipertensi, Bagian llmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNPAD / RS. Dr. Hasan Sadikin Bandung
Pendahuluan
Dialisis (hemodialisis dan CAPD) merupakan salah satu alternatif terapi pengganti ginjal (TPG) sebelum transplantasi ginjal untuk pasien penyakit ginjal kronis (PGK) tahap akhir. Masalah yang dihadapi masa kini dan mendatang hampir di setiap negara maju dan berkembang, apalagi di Indonesia adalah kesulitan untuk mendapat ginjal dari donor hidup keluarga atau kadaver. Tidak mengherankan populasi pasien sangat meningkat.
Pasien dialisis regular tidak terlepas dari berbagai komplikasi medis yang terkait dengan anemia, malnutrisi, inflamasi, gangguan metabolisme kalsium fosfor, hipertensi, dislipidemia dan penyakit kardiovaskular. Beberapa masalah medis dapat dikendalikan dengan terapi ajuvan dan modifikasi dialisis (high-flux); sehingga biaya dialisis lebIh mahal.
Studi epidemiologi mengungkapkan morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) pada pasien dialisis lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum, American Heart Association 2003 mengeluarkan pernyatan ilmiah (scientific statement) untuk meninjau keterlibatan penyakit ginjal kronis sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular terkait dengan faktor risiko tradisional atau klasik (dikenal sebagai Framingham Risk Factors) dan nontradisional.
Stres oksidatif merupakan salah satu faktor risiko nontradisional, diduga mempunyai peranan utama dari perkembangan aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis. Penulis melakukan studi pustaka peranan stres oksidatif sebagai faktor risiko proses penyakit kardiovaskular khusus aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis tahap 1 sampai 4 bertumpu kepada 4 definisi faktor resiko nontradisional sesuai dengan pernyataan ilmiah (scientic statement) dari American Heart Association tahun 2003. Pernyataan ilmiah mengenai 4 definisi faktor risiko penyakit kardiovaskular nontradisional pada penyakit ginjal kronis (PGK)s; meliputi (I) A biologically plausible role for the factor inpromoting CVD risk, (2) A dose-response relationship between level of the risk and severity of kidney disease, (3) An Association between the factor with CVD in patient with CKD, and (4) evidence from clinical trials that treatment of the risk decreases CVD risk.
Sehubungan dengan masalah tersebut di atas, penulis menyajikan studi pustaka dengan beberapa materi sebagai berikut: (1) sekilas tentang fisiologi reactive oxygen species, (ROS), (2) dasar bukti studi epidemiologi penyakit kardiovaskular pasien dialisis, (3) dasar bukti observasional penyakit kardiovaskular pasien pre dialisis, (4) dasar bukti in vivo biomarker stres oksidatif pada penyakit ginjal kronis, (5) peranan stres oksidatif pada patofisiologi aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis, (6) studi uji antioksidan bertumpu kepada ilmu dasar, scietific research, dan (7) studi uji klinis antioksidanpada penyakit ginjal kronis.
Fisiologi reactive oxygen species (ROS)
Stres oksidatif dapat dipandang sebagai gangguan keseimbangan antara produksi oksidan dan antioksidan defense atau destruksi reactive oxygen species (ROS); seperti anion superoksida (.O2-), radikal hidroksil (.OH), hidrogen peroksida (H2O2), radikal nitrit oksida (.NO) dan periksonitrit (ONOO-). Ketidakseimbangan preoksidan ini dapat menyebabkan oksidasi makromolekul; meliputi lipid, karbohidrat, asam amino, protein dan DNA, diikuti dengan kerusakan selular dan jaringan. Reaktivitas oksigen mempunyai peranan penting karena yang melandasi kekuatan destraksi adalah radikal bebas tersebut. Seperti diketahui, oksigen terpapar luas di lingkungan sehingga tubuh manusia akan mengonsumsi sekitar 250 gram oksigen setiap hari. Dari jumlah tersebut hanya sekitar 3 - 5% dikonversi menjadi anion perioksida (.O2-) dan spesies reaktif lainnya.
Oksidasi lipoprotein (oksidasi kolesterol LDL) merupakan suatu proses biologi yang diduga terlibat dalam mekanisme proses inisiasi dan akselerasi lesi arteri. Makrofag (neutrofil dan monosit aktif merupakan mediator selular utama yang bertanggung jawab terhadap proses oksidasi lipoprotein in vivo. Oksidasi lipoprotein oleh neutrofil dan monosit makrofag karena pengarah sel-sel tersebut, baik in vivo maupun in vitro dan menghasilkan sejumlah besar ROS; seperti anion superoksida (.O2-) yang dihasilkan melalui aktivitas flavoenzim Nicotinide Adenine Dinucleotide Phosphatase (NADPH) oxidase, radikal hidroksil (.NO) yang pembentukannya dikatalisis oleh inducible Nitric Oxide (iNOS) dan mengepresikan berbagai mediator biokimia yang terlibat dalam oksidasi lipoprotein seperti, myeloperoxidase (MPO) dan 15-lipoksgenase (LO). Disamping sel-sel leukosit (fagosit), ROS dalam pembuluh darah yang mengalami lesi juga dapat berasal dari berbagai macam sumber. Gambar 1, memperlihatkan beberapa macam mekanisme kunci pembentukan, interaksi dan degradasi ROS intravaskular.
Gambar 1. Sumber potensial ROS di jaringan vaskular
Beberapa ROS yang mempunyai peranan penting untuk disfungsi endotel; antara lain anion superoksida (.O2-), hidrogen peroksida (H2O2) dan peroksinitrit (ONOO-). Berbagai enzim juga terlibat untuk pembentukan anion superoksida (.O2-) di sitosol endotel terutama NADPH oksidase yang merupakan protein transmembran, dan berbagai enzim sitosolik lainnya seperti siklooksigenase (COX), nitrit oksida sintase (NOS), lipoksigenase (LO), dan sitokrom P-450. Reaksi transpor elektron di mitokondria dapat menjadi sumber pembentukan .O2-. Melalui aktivitas Mangan-superoksida-dismustase (MmSOD) pada mitokondria dan atau Cu / ZnSOD pada sitosol), superoksida (.O2-) mengalami konversi menjadi H2O2. Hidrogen peroksida (H2O2) oleh glutation peroksidase dan thioredoksin peroksidase pada sitosol dan oleh katalase diperoksisom direduksi menjadi air. Makrofag dapat memproduksi juga anion superoksida .O2- melalui aktivitas NADPH oksidase, kemudian mengalarni dismutasi oleh SOD ekstraselular (Ec SOD) menjadi H2O2. Enzim myeloperoksidase yang terdapat pada makrofag terlibat juga pembentukan radikal hipoklorida (HOCL) yang lebih reaktif dari H2O2.
Pembentakan ROS dalam pembuluh darah sebagian besar dimulai dengan reduksi satu elektron pada molekul oksigen untuk membentuk anion superoksida .O2- yang pembentukannya semakin meningkat pada proses aterosklerosis. Beberapa sumber penghasil anion superoksida .O2- dalam pembulah vaskular antara lain sel-sel fagosit (monosit dan makrofag) berinfiltrasi ke dalam subendotel, sel endotel vaskular, sel-sel otot polos vaskular (vascular smooth muscle cells, VSMC) dan fibrobias.
Studi terkini dengan kultur sel vaskular menunjukan NADPH oksidase yang mempunyai sifat nonfagositik merupakan sumber utama ROS. Pada situasi khusus ROS dalam vaskular dapat juga dihasilkan oleh aktivitas xanthin oksidase (XO), NOS, sitokrom P-450 dan reaksi transpor elektron pada mitokondria. Oksidasi kolesterol LDL oleh sel-sel endotel secara in vitro dapat diatasi melalui over ekspresi SOD pada sel-sel tersebut. Data ini menunjukan anion peroksida .O2- (dan/atau produk hasil reaksi dengan radikal tersebut) mempunyai peranan dalam oksidasi LDL.
Anion superoksida .O2- yang keluar dari atau diproduksi di luar sel-sel endotel vaskular mengalami konversi dengan bantuan SOD ekstraselular (Ec SOD) menjadi hidrogen peroksida SE (H2O2). Sedangkan anion superoksida .O2- yang diproduksi di dalam sel endotel akan konversi dengan bantuan Cu/Zn SOD dan Mn SOD menjadi hidrogen peroksida H2O2 yang dapat langsung bergerak menembus membran sel. Hidrogen peroksida H2O2 yang berada di ruang ekstraselular kemudian akan dikonversi menjadi spesies oksigen yang sangat reaktif yaitu asam hipoklorida (HOCL), oleh enzim aktivitas myeloperoksidase dalam sel-sel fagosit pada lesi aterosklerosis pada manusia.
Secara in vivo asam hipoklorida HOCL terbukti merupakan oksidator penting terhadap residu asam amino yang terdapat pada molekul kolesterol LDL. Secara in vitro, asam hipoklorida HOCL dapat cepat melakukan klorinasi gugus apolipoprotein pada molekul kolesterol LDL untuk menghasilkan produk-produk sekunder antara lain senyawa kloramin yang dapat menginduksi peroksida lipid. Modifikasi kolesterol LDL dengan pengarah HOCL dapat menyebabkan agregasi kolesterol LDL dan menghasilkan partikel kolesterol LDL yang cepat dikenali dan ditangkap makrofag. Disamping itu, myeloperoksidase mengubah Ltirosin menjadi radikal tyrosin yang dapat menginduksi peroksidase lipid pada partikel LDL.
Penelitian in vivo peroksinitrit (ONOO-) yang merupakan hasil reaksi superoksida .O2- dan radikal nitrit oksida .NO juga terlibat pada oksidasi kolesterol LDL. Yang menarik studi in vitro, oksidasi protein yang diinduksi oleh ONOO- tidak tergantung dari keberadaan - tocoferol pada partikel LDL. Pada rasio ONOO-/LDL < 100: 1, peroksidasi lipid oleh oksidan tersebut dapat meningkat sesuai dengan peningkatan kandungan -tocoferol yang terikat pada LDL. Informasi ini sangat penting untuk menjelaskan vitamin E tidak efektif untak melindungi LDL terhadap proses oksidasi oleh peroksinitrat ONOO-. Peranan radikal nitrit oksida .NO pada oksidasi LDL sampai saat ini masih belum jelas dan penelitian rnasih berlanjut.
Dasar bukti studi epitemiologi penyakit kardiovaskuler pasien dialisis
Selama Periode 20 tahun terakhir perkembangan teknik dialisis maju pesat seiring dengan kemajuan teknologi kedokteran sebagai upaya untuk meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi morbiditas dan mortalitas. Tetapi komplikasi penyakit kardiovaskular (PKV) masih merupakan penyebab utama mortalitas, diduga sekitar 40-50% dari semua penyebab mortalitas. Penelitian epidemiologi mengungkapkan insiden pasien dialisis mempunyai prevalensi tinggi penyakit kardiovaskular: meliputi hipertrofi ventrikel kiri, kardiomiopati, gagal jantung kongestif, dan penyakit jantung iskemik.
Penulis melaporkan penyakit kardiovaskular dengan presentasi klinis hipertensi 70%, hipertrofi ventrikel kiri konsentrik 49% dan penyakit jantung iskemik 6% dari 356 pasien baru dengan penyakit ginjal kronis tahap akhir (tahap 5) untuk inisiasi dialisis. Pasien penyakit ginjal kronis (PGK) tahap 3 sampai 5 sesuai dengan rekomendasi National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease, mempunyai resiko tinggi komplikasi aterosklerosis terkait dengan morbiditas dan mortalitas. Tidak mengherankan banyak dilaporkan PGK tahap 3 sampai 5 meninggal terkait komplikasi penyakit kardiovaskular sebelum pasien memasuki PGK tahap akhir yang memerlukan tindakan dialisis.
Penelitian terkini, melibatkan kelompok pasien dengan riwayat infark miokard akut, sindrom koroner akut, dan prosedur revaskularisasi mengungkapkan keberadaan penyakit ginjal kronis tahap awal sebagai prediktor independen untuk akibat lanjut bencana penyakit kardiovaskular dan mortalitas.
Laporan studi epidemiologi mengungkapkan mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) disesuaikan dengan faktor umur, gender dan ras. Data ini merupakan cermin bahwa telah terjadi peningkatan insiden dan prevalensi kasus bencana PKV fatal di antara populasi pasien dialisis regular. Semua bencana PKV terkait dengan hipertrofi ventrikel kiri yang merupakan perubahan kardiak paling sering ditemukan pada penyakit ginjal (PGK) dan sesuai dengan derajat penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG).
Perubahan-perubahan kardiak terkait dengan pressure overload dan volume overload. Pressure overload dicetuskan hipertensi yang menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri konsentrik. Volume overload dicetuskan hipervolemia kronis, anemia atau sirkulasi hiperdinamik yang terkait dengan peningkatan cardiac output, berakhir dengan hipertrofi ventrikel kiri eksentrik. Hipertrofi ventrikel kiri sebagai mekanisme adaptif untuk mengakomodasi pressure overload atau volume overload tetapi dapat berakhir dengan diastolic dysfunction yang merupakan fenomena adaptif.
Banyak faktor resiko PKV nontradisional yang muncul sesuai dengan penurunan LFG, antara lain anemia, hiperparatiroidisme sekunder, hiperaktivitas syaraf simpatetik. Homosistein, dan CRP. Hiperparatiroidisme sekunder sering menyebabkan kalsifikasi vaskular. Klasifikasi mengenai tunika intima hampir 80-90% menyebabkan atherosclerosis plaque, diikuti presentasi klinis oklusi dan nekrosis. Kalsifikasi vaskular mengenai tunika media (Monkeberg sclerosis) dapat menyebabkan arterosklerosis dengan presentasi peningkatan aortic pulse-wave velocity, rigiditas vaskular, penurunan arterial compliance dan hipertensi sistolik. Semua perubahan patofisiologi arteriosklerosis merupakan pressure overload yang menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri konsentrik. Presentasi klinis penyakit kardiovaskular pada PGK terutama arteriosklerosis dan kardiomiopati.
Peranan stres oksidatif pada proses aterosklerosis cukup menonjol pada pasien dialisis. Seperti terungkap pada gambar 2, aktivitas stres oksidatif dipengaruhi anemia, gangguan
metabolisme kalsium-fosfor, angiotensin 11, peningkatan aktivitas syaraf simpatetif, hiperhomosistein, C-reactive protein dan nitric oxide NO (ADMA).
Gambar 2. Risk factors specific to renal disease and emerging risk factors
Dasar bukti studi observasional penyakit kardiovaskular pasien penyakit ginjal kronis pre dialisis
Hubungan antara penyakit ginjel kronis (PGK), penyakit kardiovaskular (PKV) dan faktor resiko penyakit kardiovaskur, seperti terungkap pada gambar 3.
Gambar 3. PGK merupakan faktor resiko untuk PKV dan PKV mungkin sebagai faktor resiko untuk kerusakan progresif PGK. Faktor resiko PKV tradisional dapat menyebabkan perkembangan dan progresivitas baik PGK maupun PGK. Penurunan LFG terkait dengan peningkatan faktor resiko PKV tradisional dan nontradisional. Faktor resiko PKV nontradisional masih belum jelas sebagai faktor resiko penting untuk progresivitas PGK.
Tabel 1. Faktor resiko kardiovaskular tradisional dan nontradisional pada penyakit ginjal kronis.
Faktor risiko tradisional Faktor resiko nontradisional
Usia Albuminuria / proteinuria
Gender laki Hornosistein
Hipertensi Lipoprotein (a) dan apolipoprotein (a) isoforms
Peningkatan kolesterol LDL Lipoprotein remnants
Penurunan kolesterol HDL Anemia
Diabetes Gangguan metabolisme kalslum-fosfor
Rokok Peningkatan volume eairan ekstraselular
Inaktivitas fisik Stres oksidatif
Menopause Inflamasi (£RP)
Riwayat keluarga Pl
Gangguan tidur
Gangguan keseimbangan oksida/endotelin
Beberapa pertimbangan peningkatan resiko PKV pada pasien PGK:
(1 ) PGK terkait dengan peningkatan prevalensi faktor resiko PKV
(2) PGK merupakan faktor resiko independent untak PKV
(3) Faktor resiko PKV dapat menyebabkan perkembangan dan progresivitas PGK
(4) PKV merupakan faktor resiko untuk PGK
1. Penurunan LFG sebagai faktor resiko independen penyakit kardiovaskular
Studi observasional terkini mengungkapkan penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) diduga merupakan faktor resiko independent mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV). Analisa data dari beberapa studi yang bertumpu kepada population-based epidemiologic studies; antara lain Atherosderosis Risk in Community (ARIC), Cardiovascular Health Study dan Hoorm Study mengungkapkan asosiasi antara penurunan fungsi ginjal dengan resiko untuk semua penyebab dan mortalitas penyakit kardiovaskular. Studi menekankan pentingnya terapi agresif faktor resiko tradisional penyakit kardiovaskular (PKV). Pada NHANES II Mortality Study pasien dengan LFG < 70 ml /menit, memperlihatkan hampir 68% lebih besar resiko mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) dibandingkan dengan pasien LFG normal.
Data lebih dari 15.000 pasien dewasa, umur 45-65 tahun dan follow-up selama 5 tahun dari materi studi ARIC memperlihatkan penurunan LFG merupakan faktor resiko independent untuk de-novo dan penyakit kardiovaskular rekuren. Penurunan fungsi ginjal dari kelompok usia lanjut terkait perubahan fisiologi merupakan faktor resiko independent untuk penyakit kardiovaskular (PKV) dan klaudikasi setelah disesuaikan dengan faktor resiko tradisional. Peneliti melakukan analisa data dari Cardiovascular Health Study (CHS), melibatkan 5808 pasien laki dan wanita, usia 65 tahun. Hasil analisa mengungkapkan kenaikan serum kreatinin (paling sedikit 1.5 mg/dL (laki) dan 1.3 mg/dL (wanita)) dengan 11% partisipan menunjukan 2 kali lebih tinggi resiko mortalitas PKV.
Weiner dkk melakukan analisa dari studi yang bertumpu kepada population-based epidemiologic studies seperff ARIC, CHS, FSH, Foff Sp; mengungkapkan LFG antara 15-60 mUmin/1.73 m2 merupakan prediktor independent untuk bencana PKV fatal dan nofatal (hazard raffo 1.19, 95% confidence interval antara 1.07-1.32).
2. Mikroalbuminuria sebagai faktor resiko penyakit kardiovaskuler
Studi potong-lintang mengungkapkan mikroalbuminuria/albuminuria terkait dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular (PKV) dari subyek klinis normal dan pasien dengan/tanpa diabetes. Beberapa studi prospektif antara lain Prevention of Renal and Vacular End-Stage Disease (PREVEND) study, Hearth Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) dan study Losartan Intervenioon For Endpoint Reduction, mengungkapkan mikroalbuminuria prediktor untuk clinical CVD outcomes. Data ini telah mendukung pendapat pada PGK tahap awal ditemukan keberadaan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular.
3. Studi observasional klinis
Studi terkini melaporkan pasien dengan riwayat infark miokard akut, sindrom koroner akut, dan pasien dengan prosedur revaskularisasi mengungkapkan keberadaan pasien PGK tahap 1 - 2 atau disfungsi ginjal sebagai independent predictor untuk kejadian dan mortalitas PKV. Studi ini juga mengungkapkan, penyakit ginjal kronis tahap awal (disfungsi ginjal) sebagai faktor resiko untuk recurrent cardiovascular disease and mortality.
Dasar bukti in vivo biomarker stres oksidatif pada penyakit ginjal kronis
Stres oksidatif merupakan mediator penting manifestasi berbagai komplikasi pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (PGK); antara lain kardiovaskular, neurologi dan komplikasi lainnya. Di lapangan terungkap, stres oksidatif terlibat pada patogenesis hipertensi, gangguan fungsi endotelial, kelainan neurologi, pemendekan masa hidup eritrosit, proses aterosklerosis, dan inflamasi pada penyakit ginjal kronis (PGK). Peranan stres oksidatif sudah terlibat pada patofisiologi presentasi klinis penyakit ginjal kronis (PGK) tahap 1 sampai 4, dan lebih menonjol pada PGK tahap 5 dan pasien dialisis. Keberadan peranan stres oksidatif terungkap dengan peningkatan konsentrasi reaktan darah sebagai biomarker yang terkait hasil produk interaksi ROS dengan makromolekul; antara lain lipid, asam amino, protein, karbohidrat dan asam nukleat. Pada tabel 2, diperlihatkan berbagai produk oksidasi dengan biomolekul pada PGK8.
Tabel 2. Byproducts of interactions of oxidants with various biomolecules found to be elevated in the blood of patients with chronic renal failure.
Biomolecular targets Oxidation productions
Lipids Maiondialdenyde
F2 - isoprostanes:
Isolevulglandins
4 - hydroxy - 2 - nonenat
Oxidized LDL
Protein/asam amino acids Oxidized thiols, carbonaylated proteins
Advanced oxidative protein products
Advanced glycated end-product, carboxymethyl lysine
1 - isoaspartyl residues, dityrosine, nitrotyrosine,
3- chlorotyrosine
Carbohydrates Reactive carbonyl compounds, glycoaxidation
Products
Nucleic acids 8- hydroxyguanine
8- hydroxyfuanosine
Penelitian terkini hanya produk peroksidasi lipid (lipid peroxidation products), reactive aldehydes, dan oxidized thiols, merupakan uremic oxidative stress memegang peranan penting pada proses aterosklerosis. Stres oksidatif pada pasien PGK sering dihubungkan dengan efek toksin uremia terutama toksin berat molekul sedang (middle molecules), angiotensin 11, sitokin proinflamasi, interaksi antara darah dengan dializer, reaksi terhadap kateter dan ateriovenous grafts, beban zat besi, infeksi kronis dan gangguan dasar imunologi dan metabolisme; seperti diabetes. Diduga masih banyak faktor lain terutama yang termasuk toksin uremia yang masih belum dapat ditentukan, sebab observasi klinis klinis mengungkapkan tindakan dialisis dapat menurunkan konsentrasi oxidized thiols serum.
Peranan stres oksidatif pada patofisiologi penyakit kardiovaskular
Pada pasien dengan PGK tahap 1 sampai 4 disertai faktor resiko kardiovaskular tradisional (seperti hiperkolesterolemia, diabetes melitus, rokok) sering terkait dengan peningkatan stres oksidatif, penurunan NO vaskular, dan peningkatan acute-phase inflammation.
Pada gambar 4, diungkapkan pengarah hiperglikemia dan uremia pada pembentukan stres oksidatif dan terkait dengan dislipidemia, inflamasi dan atherosklerosis.
Gambar 4. The influence of hyperglycaemia and uraemia on generation of oxidative stress, and the connection between dyslipidaemia, inflammation and atherosklerosis.
Steinberg dkk pertamakali mengajukan hipotesis bahwa aterogensitas LDL dapat ditingkatkan dengan bantuan oxidative modification. Sebaliknya pada keadaan native LDL, modifikasi oksidatif LDL dapat ditangkap oleh reseptor (scavenger receptors) dan ditindaklanjuti dengan konversi monosit ke dalam sel lemak (form cells) yang merupakan langkah awal proses aterosklerosis pada sub-endotel.
Pembentukan reactive oxygen species (ROS) pada dinding vaskular merangsang proliferasi sel-sel otot polos vascular (vascular smooth muscle cell-VSMC) dan membantu peningkatan produksi sitokin proinflamasi. Pada situasi dimana terdapat peningkatan stres oksidatif, pembentakan anion superoksida (.O2-) dengan bantuan NADPH oxidase dapat bereaksi cepat dengan nitric oxide (NO) diikuti inaktivitas fungsi NO. Kehilangan peran fungsi NO menyebabkan disfungsi sel-sel endotel dan VSMC yang berakhir dengan peningkatan proses aterogenositas. Data patofisiologi ini menunjang hubungan erat antara presentasi klinis dengan peningkatan stres oksidatif, hilangnya fungsi NO (vasodilator) dan berakhir dengan bencana kardiovaskular. Data terkini mengungkapkan bahwa reactive species oxygen (ROS) dapat membantu pembentukan sitokinproinflamasi; seperti IL-6 dan acute phase protein seperti CRP dengan bantuan aktivasi transkripsi faktor Nuclear Factor kappa B (NFk-B). Peningkatan konsentrasi plasma IL-6 dan CRP merupakan bukti kuat sebagai prediktor independent bencana PKV dan mortalitas.
Pada gambar berikut, diperlihatkan uremia, melalui (via) retensi oxidized solue dapat langsung kontribusi sebagai faktor resiko nontradisional
Gambar. 5. Model of oxidative stress and cardiovascular complications in uremia
Pada saat ini dan mendatang banyak dilakukan studi untak membuktikan hipotesa: phagocytic NADPH oxidase overactivity may be present in patients with early CKD. Beberapa studi mengungkapkan anion superoksida (.O2-) mempunyai peranan penting pada patofisiologi aterosklerosis. Pembentukan anion superoksida (.O2-) berperan untuk oxidative modification of LDL yang merupakan kunci pembentukan lesi aterosklerosis. Sistem nicotinamide adenine dinucleotide phospate (NADPH) oxidase dipertimbangkan merupakan sumber utama pembentukan anion superoksida (.O2-) pada sel-sel vaskular yang didukung studi eksperimen dan klinis aterosklerosis.
Peneliti lain melaporkan bahwa NADPH oxidase merupakan sumber utama untuk pembentukan anion superoksida (.O2-) pada sel-sel fagosit (seperti limfosit, monosit dan neutrofil). Yang menarik dari studi ini, peningkatan aktivitas NADPH oxidase mempunyai hubungan dengan Carotid atherosclerosis pada pasien tanpa keluhan. Studi terkini dari Fortuno A dkk, pertama kali melaporkan pembentukan anion superoksida (.O2-) dengan peningkatan PMA-stimulated mononuclear cells dari kelompok pasien dengan disfungsi ginjal atau PGK tahap 1 dan 2. Dua aspek klinis penting dari studi ini; yaitu (1) peningkatan aktivitas NADPH oxidase terkait dengan hiperinsulinisme, (2) ditemukan carotid intimal-medial thickness (IMT) pada PGK tahap 1 dan 2.
Menurut pengamatan penulis, stres oksidatif terutama anion superoksida (.O2-) merupakan titik sentral dari patofisiologi penyakit kardiovaskular (PKV) pada PGK tahap 1 sampai 4, dan meningkat pada PGK tahap akhir terutama pasien dialisis.
Gambar 6. Patogenesis interaksi faktor risiko dan akselerasi aterosklerosis ROS: Reactive Oxygen Species; AOPP: Advanced Oxidation of Plasma Protein AGEs: Advanced Glycation End-Products; ADMA: Asymetric Dimethylarginine Kidney Int 2003;63 (Suppl 84): 204-206
Dasar bukti studi uji antioksidan bertumpu kepada ilmu dasar (basic science)
Studi in vitro maupun studi pada berbagai hewan percobaan (seperti tikus, kelinci dan primata) mengungkapkan bukti kuat bahwa proses oksidatif (peroksida lipid) mempunyai sifat proaterogenik dan protrombosis sehingga proses tersebut mempunyai peran penting pada perkembangan aterosklerosis. Data studi ini menyebabkan muncul hipotesa: antioksidan dapat bermanfaat untuk mencegah dan menghambat proses aterogenesis.
Secara teoritis uji antioksidan harus bertumbu kepada kepada efek farmakologi; di antaranya (1) menyerupai aktivitas antioksidan endogen; seperti superoksida dismutase dan katalase rekombinan, (2) menangkap ion logam yang diperlukan untuk tujuan katalisis reaksi oksidasi oleh radikal bebas, seperti deferoksamin, (3) menangkap (scavenging) radikal (chainbreaking); Seperti vitamin E, vitamin C, -karoten, ubikuinol-10, flavonoid, estrogen dan probukol; (4) penghambatan atau inhibisi aktivitas enzim yang terlibat dalam pembentukan radikal bebas, seperti inhibitor oksidase, inhibitor xanthin oksidase (allopurinol). Studi pustaka mengungkapkan obat antioksidan yang digunakan pada studi ilmu dasar (basic sciences) terbatas, seperti vitamin E dan C, inhibisi direk NADPH oksidase (seperti diphelyne iodonium, Apocynin, dan AEBSF) dan inhibisi indirek NADPH oksidase (seperti inhibitur HMG-GA reduktase, angiotensin converting inhibitors dan angiotensi receptor blockers).
Uji coba antioksi dan terhadap efak vascular untak tujuan sebagai berikut:
(1) Mengurangi sitotoksitas Ox-LDL
Ox-LDL mempunyai sifat sitotoksik karena dapat menyebabkan nekrosis endotel dan makrofag. Enzim proteolik seperti matriks metalloproteinase yang dilepaskan makrofag dapat menurunkan integritas straktur fibrous cap yang melapisi lesi aterosklerosis, diikuti lesi/plak vaskular tidak stabil dan mudah ruptur. Antioksidan mempunyai peranan untuk meningkatkan stabilitas plak aterosklerosis dan mencegah trombosis.
(2) Mencegah inaktivasi nitritoksida (NO) pada sel endotel
Endothelium-derived NO (EDNO) merupakan molekul kunci untuk regulasi tonus vaskular dan homeostatis. EDNO mempunyai peranan yang luas; antara lain (a) regulasi tonus vaskular terutarna vasodilator, (b) aktivitas antiaterogenik yang poten termasuk inhibisi proliferasi VSMC, agregasi platelet dan interaksi lekosit-endotel.
EDNO disintesis dari L-arginine oleh enzim NADPH-dependent NO synthase (NOS) baik isoform yang konstitutif maupun yang dapat diinduksi. Ox-LDL dapat menghambat sintesis dan pelepasan EDNO dan juga langsung inaktivasi EDNO. Radikal anion peroksida (.O2-) dapat berinteraksi diikuti tidak berperannya fungsi EDNO.
(3) Inhibisi adhesi leukosit
Perlekatan atau adhesi leukosit pada endotel merupakan proses awal yang penting untuk patogenesis aterosklerosis.
(4) Inhibisi aktivasi platelet dan proliferasi VSMC
Seperti diketahui, platelet mempunyai peranan penting dalam patogenesis dan trombosis koroner. Sedangkan proliferasi VSMC merupakan komponen utama pada restonosis vaskular.
Beberapa hasil uji coba antioksidan sebagai berikut:
1. Vitamin E
(a) Inhibisi inaktivitas nitrit oksida (NO) pada endotel (endothelium-derived NO)
Pada binatang percobaan kelinci yang diberikan diet tinggi kolesterol, vitamin E
dapat mencegah penurunan aktivitas NO endotel. Vitamin E dapat mempertahankan
pelepasan NO endotel dengan cara mencegah stimulasi protein kinase C (PKC) oleh
ox-LDL, diikuti penghambatan fosforilasi reseptor muskarinik pada sel endotel dan
perbaikan inducible nitric oxide synthase (iNOS). Beberapa studi mengungkapkan
pemberian takaran tinggi vitamin E melebihi kadar fisiologi dapat menyebabkan
gangguan vasodilatasi disertai peningkatan proliferasi intima.
(b) Inhibisi adhesi leukosit
Beberapa studi mengungkapkan vitamin E terbukti dapat menghambat upregulasi
dari ICAM-1 dan VCAM-1 pada sel endotel yang terpapar ox-LDL. Vitamin E
dapat juga menghambat ekspresi integrin 1 dan 2 pada leukosit dan menghambat
perlekatannya pada endotel. Studi ex vivo pada manusia memperlihatkan korelasi
terbalik antara kadar vitamin E dengan ekspresi integrin pada monosit. Peneliti lain
mengungkapkan pemberian vit. E pada hiperkolesterolemia tidak memperlihatkan
efek terhadap perlekatan monosit.
(c) Inhibisi aktivasi nitrit oksida (NO) pada endotel
Pemberian antioksidan vitamin E dapat menghambat aktivitas platelet dan
proliferasi VSMC melalui penghambatan aktivitas PKC.
2. Vitamin C
(a) Inhibisi inaktivasi nitrit (NO) pada endotel (endothelium arived NO / EDNO)
Pemberian vitamin C pada kadar fisiologis dapat meningkatkan sintesis dan aktivitas
biologis NO pada kultur sel endotel melalui peningkatan tetrahidrobiopterin
intraselular. Tetrahidrobiopterin merupakan salah satu kofaktor yang dibutuhkan
NOS untuk sintesis NO. Vitamin C dapat melakukan regenerasi tetrahidrobiopterin
dari radikal tetrahidrobiopterin yang terbentuk pada saat sintesis oleh NOS.
Pemberian vitamin C dosis tinggi pada pasien dengan resiko penyakit koronaria
memperlihatkan perbaikan disfungsi endotel melalui mekanisme penangkapan
radikal anion superioksida (.O2-) sehingga interaksinya dengan EDNO berkurang
sehingga aktivitas EDNO dapat dipertahankan. Yang menarik kombinasi vitamin E
dan C sebagai ko-oksidan dapat mengatasi akffvitas pro-oksidan dari vitamin E.
(b) Menghambat adhesi leukosit
Penelitian ex vivo mengungkapkan pemberian vitammin C dosis tinggi dapat
menyebabkan penurunan ekspresi ICAM-1 endotel dan penurunan adhesi pada kultur
sel endotel.
3. Obat untuk inhibisi NADPH oksidase
3.1 Inhibisi direk NADPH oksidase
a. Diphenylene iodonium
Diphenylene iodonium merupakan NADPH oksidase yang dapat melakukan
inhibisi langsung aktivitas enzim katalitik. Penelitian uji percobaan ternyata
diphenylene iodonium kurang mempunyai nilai terapeutik, karena dapat
menyebabkan inhibisi semua flavoenzymes.
b. Apocynin
Apocynin meningkatkan aktivitas enzim kataliltik dengan cara blokade translokasi
p47 phox dan p67 phox dari sitosol terhadap transmembran. Penelitian
mengungkapkan apocynin tidak khusus sebagai antioksidan, malah dapat
merangsang pembentukan reactive oxidate species (RSO).
c. AEBSF [4-(2-aminoethy) benzene sulonylfluoride]
AEBSF dapat menghambat ikatan dari cytochrome b558 sampai p47 phox sebagai
sirine protease inhibitor yang mempunyai efek sangat luas dan tidak hanya
mempunyai efek antioksidan.
3.2 Inhibisi indirek NADPH oksidase
a. 3 - hydroxy - 3 methylglutaryl Co (HMG-CoA) reduktase (statin)
Statin dilaporkan dapat mengurangi produksi anion superoksida (.O2-) yaitu dengan
cara mencegah isoprenilasi p21 rac, suatu molekul kecil protein G yang merupakan
komponen utama NADPH aksidase.
b. ACE-inhibitors dan Angiotensin Receptor Blockers (ARB)
Kedua macam obat antihipertensi ini dapat mengurangi produksi anion superoksida
(.O2-) dan memperbaiki fungsi endotel serta mengurangi pembentokan plak dari
hewan percobaan kelinci dengan hiperkolesterolemia.
Dasar Bukti Uji klinis antioksidan pada penyakit ginjal kronis
Uji Klinis pada kelompok pasien populasi umum disertai resiko tinggi PKV, melibatkan
banyak pasien (ribuan), metoda tersamar ganda dengan kontrol placebo; mengungkapkan berbagai anffoksidan (- ~ karoten, vitamin C dan E ) baik tunggal maupun kombinasi disertai berbagai variasi dosis terapi ffdak bermanfaat untak menurunkan angka morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular.
Uji klinis antioksidan pada kelompok pasien penyakit ginjal kronis (PGK) untuk mencegah/menurunkan morbiditas PKV masih langka, baru dua uji klinis antioksidan yang telah dipublikasikan. Studi SPACE (Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in End-Stage Renal Disease), melibatkan 196 pasien dialisis, umur antara 40-75 tahun yang sudah diketahui menderita PKV, mendapat terapi takaran tinggi alpha tocopherol 800 IU selama periode 2 tahun. Pada akhir penelitian mengungkapkan klinis dan statistik penurunan bermakna (RR= 0,46 [0,27-0,78]) infark miokard akut dan bencana PKV lainnya.
Studi lain untuk evaluasi efek acetylcystein (thiolcontaining antioxidant) terhadap bencana PKV dari pasien hemodialisis. Studi prospektif, acak, uji placebo-kontrol, melibatkan 134 pasien, umur (62 + 16 tahun), mendapat terapi acetylcystein 600 mg B/D atau placebo selama 14.5 bulan. Hasil evaluasi mengungkapkan kejadian kardiovaskular menurun bermakna 40% dibandingkan kelompok kontrol.
Kesimpulan
(1). Studi pustaka mengungkapkan bahwa secara biologis stres oksidatif merupakan titik sentral patofisiologi aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular lainnya dari penyakit ginjal kronis tahap 1 sampai 4 teruama tahap akhir dan dialisis regular.
(2). Obat antioksidan belum saatnya diusulkan sebagai terapi baku untuk mencegah PKV terkait aterosklerosis sebelum dasar bukti uji klinis cukup memadai melibatkan banyak pasien disertai variasi yang luas.
RUJUKAN : Ada di redaksi
Tulisan ini sudah dipresentasikan dalam Jakarta Nephrology and Hypertension (JNHC) 2006.
--------------------------------------------------------------------------------
Seperti tercetak di Majalah Farmacia Edisi Agustus 2006 , Halaman: 64 (5131 hits)
Kirimkan Komentar Anda
--------------------------------------------------------------------------------
Nama :
Email :
Komentar Anda :
Ubah image
Tulis karakter tertulis diatas
You need to login to post comments.
SUBSCRIBE CONTACT US FORUM ABOUT US HOME
27 Mei 2009
Halaman Depan Farmacia Visi & Misi :: Pengelola :: Tabel Distribusi Forum diskusi FarmaciaAlamat Redaksi Farmacia Berlangganan online Majalah Farmacia
MEMBER LOGIN
UID :
PWD :
Forget password?
Home
Artikel Terbaru
AULA
KILAS
RACIKAN UTAMA
MEDIKAMENTOSA
PROMINENSIA
RACIKAN KHUSUS
ETIKOLEGAL
GERAI
BEJANA
SIMPOSIA
KASUS
INFO BPOM
ETALASE
ALBUM
TEKNIKA
PUSTAKA
FITOFARMAKA
ULAS OBAT
KOLOM
UNIVERSITARIA
ADVERTORIAL
Berita Farmacia
Arsip Majalah
Katalog Buku
Pasang Iklan
Hubungi Kami
STRES OKSIDATIF SEBAGAI FAKTOR RISIKO PENYAKIT KARDIOVASKULAR PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS TAHAP 1 SAMPAI 4
KOLOM - Edisi Agustus 2006 (Vol.6 No.1), oleh andra
--------------------------------------------------------------------------------
Enday Sukandar
Sub Unit Ginjal dan Hipertensi, Bagian llmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNPAD / RS. Dr. Hasan Sadikin Bandung
Pendahuluan
Dialisis (hemodialisis dan CAPD) merupakan salah satu alternatif terapi pengganti ginjal (TPG) sebelum transplantasi ginjal untuk pasien penyakit ginjal kronis (PGK) tahap akhir. Masalah yang dihadapi masa kini dan mendatang hampir di setiap negara maju dan berkembang, apalagi di Indonesia adalah kesulitan untuk mendapat ginjal dari donor hidup keluarga atau kadaver. Tidak mengherankan populasi pasien sangat meningkat.
Pasien dialisis regular tidak terlepas dari berbagai komplikasi medis yang terkait dengan anemia, malnutrisi, inflamasi, gangguan metabolisme kalsium fosfor, hipertensi, dislipidemia dan penyakit kardiovaskular. Beberapa masalah medis dapat dikendalikan dengan terapi ajuvan dan modifikasi dialisis (high-flux); sehingga biaya dialisis lebIh mahal.
Studi epidemiologi mengungkapkan morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) pada pasien dialisis lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum, American Heart Association 2003 mengeluarkan pernyatan ilmiah (scientific statement) untuk meninjau keterlibatan penyakit ginjal kronis sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular terkait dengan faktor risiko tradisional atau klasik (dikenal sebagai Framingham Risk Factors) dan nontradisional.
Stres oksidatif merupakan salah satu faktor risiko nontradisional, diduga mempunyai peranan utama dari perkembangan aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis. Penulis melakukan studi pustaka peranan stres oksidatif sebagai faktor risiko proses penyakit kardiovaskular khusus aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis tahap 1 sampai 4 bertumpu kepada 4 definisi faktor resiko nontradisional sesuai dengan pernyataan ilmiah (scientic statement) dari American Heart Association tahun 2003. Pernyataan ilmiah mengenai 4 definisi faktor risiko penyakit kardiovaskular nontradisional pada penyakit ginjal kronis (PGK)s; meliputi (I) A biologically plausible role for the factor inpromoting CVD risk, (2) A dose-response relationship between level of the risk and severity of kidney disease, (3) An Association between the factor with CVD in patient with CKD, and (4) evidence from clinical trials that treatment of the risk decreases CVD risk.
Sehubungan dengan masalah tersebut di atas, penulis menyajikan studi pustaka dengan beberapa materi sebagai berikut: (1) sekilas tentang fisiologi reactive oxygen species, (ROS), (2) dasar bukti studi epidemiologi penyakit kardiovaskular pasien dialisis, (3) dasar bukti observasional penyakit kardiovaskular pasien pre dialisis, (4) dasar bukti in vivo biomarker stres oksidatif pada penyakit ginjal kronis, (5) peranan stres oksidatif pada patofisiologi aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis, (6) studi uji antioksidan bertumpu kepada ilmu dasar, scietific research, dan (7) studi uji klinis antioksidanpada penyakit ginjal kronis.
Fisiologi reactive oxygen species (ROS)
Stres oksidatif dapat dipandang sebagai gangguan keseimbangan antara produksi oksidan dan antioksidan defense atau destruksi reactive oxygen species (ROS); seperti anion superoksida (.O2-), radikal hidroksil (.OH), hidrogen peroksida (H2O2), radikal nitrit oksida (.NO) dan periksonitrit (ONOO-). Ketidakseimbangan preoksidan ini dapat menyebabkan oksidasi makromolekul; meliputi lipid, karbohidrat, asam amino, protein dan DNA, diikuti dengan kerusakan selular dan jaringan. Reaktivitas oksigen mempunyai peranan penting karena yang melandasi kekuatan destraksi adalah radikal bebas tersebut. Seperti diketahui, oksigen terpapar luas di lingkungan sehingga tubuh manusia akan mengonsumsi sekitar 250 gram oksigen setiap hari. Dari jumlah tersebut hanya sekitar 3 - 5% dikonversi menjadi anion perioksida (.O2-) dan spesies reaktif lainnya.
Oksidasi lipoprotein (oksidasi kolesterol LDL) merupakan suatu proses biologi yang diduga terlibat dalam mekanisme proses inisiasi dan akselerasi lesi arteri. Makrofag (neutrofil dan monosit aktif merupakan mediator selular utama yang bertanggung jawab terhadap proses oksidasi lipoprotein in vivo. Oksidasi lipoprotein oleh neutrofil dan monosit makrofag karena pengarah sel-sel tersebut, baik in vivo maupun in vitro dan menghasilkan sejumlah besar ROS; seperti anion superoksida (.O2-) yang dihasilkan melalui aktivitas flavoenzim Nicotinide Adenine Dinucleotide Phosphatase (NADPH) oxidase, radikal hidroksil (.NO) yang pembentukannya dikatalisis oleh inducible Nitric Oxide (iNOS) dan mengepresikan berbagai mediator biokimia yang terlibat dalam oksidasi lipoprotein seperti, myeloperoxidase (MPO) dan 15-lipoksgenase (LO). Disamping sel-sel leukosit (fagosit), ROS dalam pembuluh darah yang mengalami lesi juga dapat berasal dari berbagai macam sumber. Gambar 1, memperlihatkan beberapa macam mekanisme kunci pembentukan, interaksi dan degradasi ROS intravaskular.
Gambar 1. Sumber potensial ROS di jaringan vaskular
Beberapa ROS yang mempunyai peranan penting untuk disfungsi endotel; antara lain anion superoksida (.O2-), hidrogen peroksida (H2O2) dan peroksinitrit (ONOO-). Berbagai enzim juga terlibat untuk pembentukan anion superoksida (.O2-) di sitosol endotel terutama NADPH oksidase yang merupakan protein transmembran, dan berbagai enzim sitosolik lainnya seperti siklooksigenase (COX), nitrit oksida sintase (NOS), lipoksigenase (LO), dan sitokrom P-450. Reaksi transpor elektron di mitokondria dapat menjadi sumber pembentukan .O2-. Melalui aktivitas Mangan-superoksida-dismustase (MmSOD) pada mitokondria dan atau Cu / ZnSOD pada sitosol), superoksida (.O2-) mengalami konversi menjadi H2O2. Hidrogen peroksida (H2O2) oleh glutation peroksidase dan thioredoksin peroksidase pada sitosol dan oleh katalase diperoksisom direduksi menjadi air. Makrofag dapat memproduksi juga anion superoksida .O2- melalui aktivitas NADPH oksidase, kemudian mengalarni dismutasi oleh SOD ekstraselular (Ec SOD) menjadi H2O2. Enzim myeloperoksidase yang terdapat pada makrofag terlibat juga pembentukan radikal hipoklorida (HOCL) yang lebih reaktif dari H2O2.
Pembentakan ROS dalam pembuluh darah sebagian besar dimulai dengan reduksi satu elektron pada molekul oksigen untuk membentuk anion superoksida .O2- yang pembentukannya semakin meningkat pada proses aterosklerosis. Beberapa sumber penghasil anion superoksida .O2- dalam pembulah vaskular antara lain sel-sel fagosit (monosit dan makrofag) berinfiltrasi ke dalam subendotel, sel endotel vaskular, sel-sel otot polos vaskular (vascular smooth muscle cells, VSMC) dan fibrobias.
Studi terkini dengan kultur sel vaskular menunjukan NADPH oksidase yang mempunyai sifat nonfagositik merupakan sumber utama ROS. Pada situasi khusus ROS dalam vaskular dapat juga dihasilkan oleh aktivitas xanthin oksidase (XO), NOS, sitokrom P-450 dan reaksi transpor elektron pada mitokondria. Oksidasi kolesterol LDL oleh sel-sel endotel secara in vitro dapat diatasi melalui over ekspresi SOD pada sel-sel tersebut. Data ini menunjukan anion peroksida .O2- (dan/atau produk hasil reaksi dengan radikal tersebut) mempunyai peranan dalam oksidasi LDL.
Anion superoksida .O2- yang keluar dari atau diproduksi di luar sel-sel endotel vaskular mengalami konversi dengan bantuan SOD ekstraselular (Ec SOD) menjadi hidrogen peroksida SE (H2O2). Sedangkan anion superoksida .O2- yang diproduksi di dalam sel endotel akan konversi dengan bantuan Cu/Zn SOD dan Mn SOD menjadi hidrogen peroksida H2O2 yang dapat langsung bergerak menembus membran sel. Hidrogen peroksida H2O2 yang berada di ruang ekstraselular kemudian akan dikonversi menjadi spesies oksigen yang sangat reaktif yaitu asam hipoklorida (HOCL), oleh enzim aktivitas myeloperoksidase dalam sel-sel fagosit pada lesi aterosklerosis pada manusia.
Secara in vivo asam hipoklorida HOCL terbukti merupakan oksidator penting terhadap residu asam amino yang terdapat pada molekul kolesterol LDL. Secara in vitro, asam hipoklorida HOCL dapat cepat melakukan klorinasi gugus apolipoprotein pada molekul kolesterol LDL untuk menghasilkan produk-produk sekunder antara lain senyawa kloramin yang dapat menginduksi peroksida lipid. Modifikasi kolesterol LDL dengan pengarah HOCL dapat menyebabkan agregasi kolesterol LDL dan menghasilkan partikel kolesterol LDL yang cepat dikenali dan ditangkap makrofag. Disamping itu, myeloperoksidase mengubah Ltirosin menjadi radikal tyrosin yang dapat menginduksi peroksidase lipid pada partikel LDL.
Penelitian in vivo peroksinitrit (ONOO-) yang merupakan hasil reaksi superoksida .O2- dan radikal nitrit oksida .NO juga terlibat pada oksidasi kolesterol LDL. Yang menarik studi in vitro, oksidasi protein yang diinduksi oleh ONOO- tidak tergantung dari keberadaan - tocoferol pada partikel LDL. Pada rasio ONOO-/LDL < 100: 1, peroksidasi lipid oleh oksidan tersebut dapat meningkat sesuai dengan peningkatan kandungan -tocoferol yang terikat pada LDL. Informasi ini sangat penting untuk menjelaskan vitamin E tidak efektif untak melindungi LDL terhadap proses oksidasi oleh peroksinitrat ONOO-. Peranan radikal nitrit oksida .NO pada oksidasi LDL sampai saat ini masih belum jelas dan penelitian rnasih berlanjut.
Dasar bukti studi epitemiologi penyakit kardiovaskuler pasien dialisis
Selama Periode 20 tahun terakhir perkembangan teknik dialisis maju pesat seiring dengan kemajuan teknologi kedokteran sebagai upaya untuk meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi morbiditas dan mortalitas. Tetapi komplikasi penyakit kardiovaskular (PKV) masih merupakan penyebab utama mortalitas, diduga sekitar 40-50% dari semua penyebab mortalitas. Penelitian epidemiologi mengungkapkan insiden pasien dialisis mempunyai prevalensi tinggi penyakit kardiovaskular: meliputi hipertrofi ventrikel kiri, kardiomiopati, gagal jantung kongestif, dan penyakit jantung iskemik.
Penulis melaporkan penyakit kardiovaskular dengan presentasi klinis hipertensi 70%, hipertrofi ventrikel kiri konsentrik 49% dan penyakit jantung iskemik 6% dari 356 pasien baru dengan penyakit ginjal kronis tahap akhir (tahap 5) untuk inisiasi dialisis. Pasien penyakit ginjal kronis (PGK) tahap 3 sampai 5 sesuai dengan rekomendasi National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease, mempunyai resiko tinggi komplikasi aterosklerosis terkait dengan morbiditas dan mortalitas. Tidak mengherankan banyak dilaporkan PGK tahap 3 sampai 5 meninggal terkait komplikasi penyakit kardiovaskular sebelum pasien memasuki PGK tahap akhir yang memerlukan tindakan dialisis.
Penelitian terkini, melibatkan kelompok pasien dengan riwayat infark miokard akut, sindrom koroner akut, dan prosedur revaskularisasi mengungkapkan keberadaan penyakit ginjal kronis tahap awal sebagai prediktor independen untuk akibat lanjut bencana penyakit kardiovaskular dan mortalitas.
Laporan studi epidemiologi mengungkapkan mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) disesuaikan dengan faktor umur, gender dan ras. Data ini merupakan cermin bahwa telah terjadi peningkatan insiden dan prevalensi kasus bencana PKV fatal di antara populasi pasien dialisis regular. Semua bencana PKV terkait dengan hipertrofi ventrikel kiri yang merupakan perubahan kardiak paling sering ditemukan pada penyakit ginjal (PGK) dan sesuai dengan derajat penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG).
Perubahan-perubahan kardiak terkait dengan pressure overload dan volume overload. Pressure overload dicetuskan hipertensi yang menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri konsentrik. Volume overload dicetuskan hipervolemia kronis, anemia atau sirkulasi hiperdinamik yang terkait dengan peningkatan cardiac output, berakhir dengan hipertrofi ventrikel kiri eksentrik. Hipertrofi ventrikel kiri sebagai mekanisme adaptif untuk mengakomodasi pressure overload atau volume overload tetapi dapat berakhir dengan diastolic dysfunction yang merupakan fenomena adaptif.
Banyak faktor resiko PKV nontradisional yang muncul sesuai dengan penurunan LFG, antara lain anemia, hiperparatiroidisme sekunder, hiperaktivitas syaraf simpatetik. Homosistein, dan CRP. Hiperparatiroidisme sekunder sering menyebabkan kalsifikasi vaskular. Klasifikasi mengenai tunika intima hampir 80-90% menyebabkan atherosclerosis plaque, diikuti presentasi klinis oklusi dan nekrosis. Kalsifikasi vaskular mengenai tunika media (Monkeberg sclerosis) dapat menyebabkan arterosklerosis dengan presentasi peningkatan aortic pulse-wave velocity, rigiditas vaskular, penurunan arterial compliance dan hipertensi sistolik. Semua perubahan patofisiologi arteriosklerosis merupakan pressure overload yang menyebabkan hipertrofi ventrikel kiri konsentrik. Presentasi klinis penyakit kardiovaskular pada PGK terutama arteriosklerosis dan kardiomiopati.
Peranan stres oksidatif pada proses aterosklerosis cukup menonjol pada pasien dialisis. Seperti terungkap pada gambar 2, aktivitas stres oksidatif dipengaruhi anemia, gangguan
metabolisme kalsium-fosfor, angiotensin 11, peningkatan aktivitas syaraf simpatetif, hiperhomosistein, C-reactive protein dan nitric oxide NO (ADMA).
Gambar 2. Risk factors specific to renal disease and emerging risk factors
Dasar bukti studi observasional penyakit kardiovaskular pasien penyakit ginjal kronis pre dialisis
Hubungan antara penyakit ginjel kronis (PGK), penyakit kardiovaskular (PKV) dan faktor resiko penyakit kardiovaskur, seperti terungkap pada gambar 3.
Gambar 3. PGK merupakan faktor resiko untuk PKV dan PKV mungkin sebagai faktor resiko untuk kerusakan progresif PGK. Faktor resiko PKV tradisional dapat menyebabkan perkembangan dan progresivitas baik PGK maupun PGK. Penurunan LFG terkait dengan peningkatan faktor resiko PKV tradisional dan nontradisional. Faktor resiko PKV nontradisional masih belum jelas sebagai faktor resiko penting untuk progresivitas PGK.
Tabel 1. Faktor resiko kardiovaskular tradisional dan nontradisional pada penyakit ginjal kronis.
Faktor risiko tradisional Faktor resiko nontradisional
Usia Albuminuria / proteinuria
Gender laki Hornosistein
Hipertensi Lipoprotein (a) dan apolipoprotein (a) isoforms
Peningkatan kolesterol LDL Lipoprotein remnants
Penurunan kolesterol HDL Anemia
Diabetes Gangguan metabolisme kalslum-fosfor
Rokok Peningkatan volume eairan ekstraselular
Inaktivitas fisik Stres oksidatif
Menopause Inflamasi (£RP)
Riwayat keluarga Pl
Gangguan tidur
Gangguan keseimbangan oksida/endotelin
Beberapa pertimbangan peningkatan resiko PKV pada pasien PGK:
(1 ) PGK terkait dengan peningkatan prevalensi faktor resiko PKV
(2) PGK merupakan faktor resiko independent untak PKV
(3) Faktor resiko PKV dapat menyebabkan perkembangan dan progresivitas PGK
(4) PKV merupakan faktor resiko untuk PGK
1. Penurunan LFG sebagai faktor resiko independen penyakit kardiovaskular
Studi observasional terkini mengungkapkan penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) diduga merupakan faktor resiko independent mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV). Analisa data dari beberapa studi yang bertumpu kepada population-based epidemiologic studies; antara lain Atherosderosis Risk in Community (ARIC), Cardiovascular Health Study dan Hoorm Study mengungkapkan asosiasi antara penurunan fungsi ginjal dengan resiko untuk semua penyebab dan mortalitas penyakit kardiovaskular. Studi menekankan pentingnya terapi agresif faktor resiko tradisional penyakit kardiovaskular (PKV). Pada NHANES II Mortality Study pasien dengan LFG < 70 ml /menit, memperlihatkan hampir 68% lebih besar resiko mortalitas penyakit kardiovaskular (PKV) dibandingkan dengan pasien LFG normal.
Data lebih dari 15.000 pasien dewasa, umur 45-65 tahun dan follow-up selama 5 tahun dari materi studi ARIC memperlihatkan penurunan LFG merupakan faktor resiko independent untuk de-novo dan penyakit kardiovaskular rekuren. Penurunan fungsi ginjal dari kelompok usia lanjut terkait perubahan fisiologi merupakan faktor resiko independent untuk penyakit kardiovaskular (PKV) dan klaudikasi setelah disesuaikan dengan faktor resiko tradisional. Peneliti melakukan analisa data dari Cardiovascular Health Study (CHS), melibatkan 5808 pasien laki dan wanita, usia 65 tahun. Hasil analisa mengungkapkan kenaikan serum kreatinin (paling sedikit 1.5 mg/dL (laki) dan 1.3 mg/dL (wanita)) dengan 11% partisipan menunjukan 2 kali lebih tinggi resiko mortalitas PKV.
Weiner dkk melakukan analisa dari studi yang bertumpu kepada population-based epidemiologic studies seperff ARIC, CHS, FSH, Foff Sp; mengungkapkan LFG antara 15-60 mUmin/1.73 m2 merupakan prediktor independent untuk bencana PKV fatal dan nofatal (hazard raffo 1.19, 95% confidence interval antara 1.07-1.32).
2. Mikroalbuminuria sebagai faktor resiko penyakit kardiovaskuler
Studi potong-lintang mengungkapkan mikroalbuminuria/albuminuria terkait dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular (PKV) dari subyek klinis normal dan pasien dengan/tanpa diabetes. Beberapa studi prospektif antara lain Prevention of Renal and Vacular End-Stage Disease (PREVEND) study, Hearth Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) dan study Losartan Intervenioon For Endpoint Reduction, mengungkapkan mikroalbuminuria prediktor untuk clinical CVD outcomes. Data ini telah mendukung pendapat pada PGK tahap awal ditemukan keberadaan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular.
3. Studi observasional klinis
Studi terkini melaporkan pasien dengan riwayat infark miokard akut, sindrom koroner akut, dan pasien dengan prosedur revaskularisasi mengungkapkan keberadaan pasien PGK tahap 1 - 2 atau disfungsi ginjal sebagai independent predictor untuk kejadian dan mortalitas PKV. Studi ini juga mengungkapkan, penyakit ginjal kronis tahap awal (disfungsi ginjal) sebagai faktor resiko untuk recurrent cardiovascular disease and mortality.
Dasar bukti in vivo biomarker stres oksidatif pada penyakit ginjal kronis
Stres oksidatif merupakan mediator penting manifestasi berbagai komplikasi pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (PGK); antara lain kardiovaskular, neurologi dan komplikasi lainnya. Di lapangan terungkap, stres oksidatif terlibat pada patogenesis hipertensi, gangguan fungsi endotelial, kelainan neurologi, pemendekan masa hidup eritrosit, proses aterosklerosis, dan inflamasi pada penyakit ginjal kronis (PGK). Peranan stres oksidatif sudah terlibat pada patofisiologi presentasi klinis penyakit ginjal kronis (PGK) tahap 1 sampai 4, dan lebih menonjol pada PGK tahap 5 dan pasien dialisis. Keberadan peranan stres oksidatif terungkap dengan peningkatan konsentrasi reaktan darah sebagai biomarker yang terkait hasil produk interaksi ROS dengan makromolekul; antara lain lipid, asam amino, protein, karbohidrat dan asam nukleat. Pada tabel 2, diperlihatkan berbagai produk oksidasi dengan biomolekul pada PGK8.
Tabel 2. Byproducts of interactions of oxidants with various biomolecules found to be elevated in the blood of patients with chronic renal failure.
Biomolecular targets Oxidation productions
Lipids Maiondialdenyde
F2 - isoprostanes:
Isolevulglandins
4 - hydroxy - 2 - nonenat
Oxidized LDL
Protein/asam amino acids Oxidized thiols, carbonaylated proteins
Advanced oxidative protein products
Advanced glycated end-product, carboxymethyl lysine
1 - isoaspartyl residues, dityrosine, nitrotyrosine,
3- chlorotyrosine
Carbohydrates Reactive carbonyl compounds, glycoaxidation
Products
Nucleic acids 8- hydroxyguanine
8- hydroxyfuanosine
Penelitian terkini hanya produk peroksidasi lipid (lipid peroxidation products), reactive aldehydes, dan oxidized thiols, merupakan uremic oxidative stress memegang peranan penting pada proses aterosklerosis. Stres oksidatif pada pasien PGK sering dihubungkan dengan efek toksin uremia terutama toksin berat molekul sedang (middle molecules), angiotensin 11, sitokin proinflamasi, interaksi antara darah dengan dializer, reaksi terhadap kateter dan ateriovenous grafts, beban zat besi, infeksi kronis dan gangguan dasar imunologi dan metabolisme; seperti diabetes. Diduga masih banyak faktor lain terutama yang termasuk toksin uremia yang masih belum dapat ditentukan, sebab observasi klinis klinis mengungkapkan tindakan dialisis dapat menurunkan konsentrasi oxidized thiols serum.
Peranan stres oksidatif pada patofisiologi penyakit kardiovaskular
Pada pasien dengan PGK tahap 1 sampai 4 disertai faktor resiko kardiovaskular tradisional (seperti hiperkolesterolemia, diabetes melitus, rokok) sering terkait dengan peningkatan stres oksidatif, penurunan NO vaskular, dan peningkatan acute-phase inflammation.
Pada gambar 4, diungkapkan pengarah hiperglikemia dan uremia pada pembentukan stres oksidatif dan terkait dengan dislipidemia, inflamasi dan atherosklerosis.
Gambar 4. The influence of hyperglycaemia and uraemia on generation of oxidative stress, and the connection between dyslipidaemia, inflammation and atherosklerosis.
Steinberg dkk pertamakali mengajukan hipotesis bahwa aterogensitas LDL dapat ditingkatkan dengan bantuan oxidative modification. Sebaliknya pada keadaan native LDL, modifikasi oksidatif LDL dapat ditangkap oleh reseptor (scavenger receptors) dan ditindaklanjuti dengan konversi monosit ke dalam sel lemak (form cells) yang merupakan langkah awal proses aterosklerosis pada sub-endotel.
Pembentukan reactive oxygen species (ROS) pada dinding vaskular merangsang proliferasi sel-sel otot polos vascular (vascular smooth muscle cell-VSMC) dan membantu peningkatan produksi sitokin proinflamasi. Pada situasi dimana terdapat peningkatan stres oksidatif, pembentakan anion superoksida (.O2-) dengan bantuan NADPH oxidase dapat bereaksi cepat dengan nitric oxide (NO) diikuti inaktivitas fungsi NO. Kehilangan peran fungsi NO menyebabkan disfungsi sel-sel endotel dan VSMC yang berakhir dengan peningkatan proses aterogenositas. Data patofisiologi ini menunjang hubungan erat antara presentasi klinis dengan peningkatan stres oksidatif, hilangnya fungsi NO (vasodilator) dan berakhir dengan bencana kardiovaskular. Data terkini mengungkapkan bahwa reactive species oxygen (ROS) dapat membantu pembentukan sitokinproinflamasi; seperti IL-6 dan acute phase protein seperti CRP dengan bantuan aktivasi transkripsi faktor Nuclear Factor kappa B (NFk-B). Peningkatan konsentrasi plasma IL-6 dan CRP merupakan bukti kuat sebagai prediktor independent bencana PKV dan mortalitas.
Pada gambar berikut, diperlihatkan uremia, melalui (via) retensi oxidized solue dapat langsung kontribusi sebagai faktor resiko nontradisional
Gambar. 5. Model of oxidative stress and cardiovascular complications in uremia
Pada saat ini dan mendatang banyak dilakukan studi untak membuktikan hipotesa: phagocytic NADPH oxidase overactivity may be present in patients with early CKD. Beberapa studi mengungkapkan anion superoksida (.O2-) mempunyai peranan penting pada patofisiologi aterosklerosis. Pembentukan anion superoksida (.O2-) berperan untuk oxidative modification of LDL yang merupakan kunci pembentukan lesi aterosklerosis. Sistem nicotinamide adenine dinucleotide phospate (NADPH) oxidase dipertimbangkan merupakan sumber utama pembentukan anion superoksida (.O2-) pada sel-sel vaskular yang didukung studi eksperimen dan klinis aterosklerosis.
Peneliti lain melaporkan bahwa NADPH oxidase merupakan sumber utama untuk pembentukan anion superoksida (.O2-) pada sel-sel fagosit (seperti limfosit, monosit dan neutrofil). Yang menarik dari studi ini, peningkatan aktivitas NADPH oxidase mempunyai hubungan dengan Carotid atherosclerosis pada pasien tanpa keluhan. Studi terkini dari Fortuno A dkk, pertama kali melaporkan pembentukan anion superoksida (.O2-) dengan peningkatan PMA-stimulated mononuclear cells dari kelompok pasien dengan disfungsi ginjal atau PGK tahap 1 dan 2. Dua aspek klinis penting dari studi ini; yaitu (1) peningkatan aktivitas NADPH oxidase terkait dengan hiperinsulinisme, (2) ditemukan carotid intimal-medial thickness (IMT) pada PGK tahap 1 dan 2.
Menurut pengamatan penulis, stres oksidatif terutama anion superoksida (.O2-) merupakan titik sentral dari patofisiologi penyakit kardiovaskular (PKV) pada PGK tahap 1 sampai 4, dan meningkat pada PGK tahap akhir terutama pasien dialisis.
Gambar 6. Patogenesis interaksi faktor risiko dan akselerasi aterosklerosis ROS: Reactive Oxygen Species; AOPP: Advanced Oxidation of Plasma Protein AGEs: Advanced Glycation End-Products; ADMA: Asymetric Dimethylarginine Kidney Int 2003;63 (Suppl 84): 204-206
Dasar bukti studi uji antioksidan bertumpu kepada ilmu dasar (basic science)
Studi in vitro maupun studi pada berbagai hewan percobaan (seperti tikus, kelinci dan primata) mengungkapkan bukti kuat bahwa proses oksidatif (peroksida lipid) mempunyai sifat proaterogenik dan protrombosis sehingga proses tersebut mempunyai peran penting pada perkembangan aterosklerosis. Data studi ini menyebabkan muncul hipotesa: antioksidan dapat bermanfaat untuk mencegah dan menghambat proses aterogenesis.
Secara teoritis uji antioksidan harus bertumbu kepada kepada efek farmakologi; di antaranya (1) menyerupai aktivitas antioksidan endogen; seperti superoksida dismutase dan katalase rekombinan, (2) menangkap ion logam yang diperlukan untuk tujuan katalisis reaksi oksidasi oleh radikal bebas, seperti deferoksamin, (3) menangkap (scavenging) radikal (chainbreaking); Seperti vitamin E, vitamin C, -karoten, ubikuinol-10, flavonoid, estrogen dan probukol; (4) penghambatan atau inhibisi aktivitas enzim yang terlibat dalam pembentukan radikal bebas, seperti inhibitor oksidase, inhibitor xanthin oksidase (allopurinol). Studi pustaka mengungkapkan obat antioksidan yang digunakan pada studi ilmu dasar (basic sciences) terbatas, seperti vitamin E dan C, inhibisi direk NADPH oksidase (seperti diphelyne iodonium, Apocynin, dan AEBSF) dan inhibisi indirek NADPH oksidase (seperti inhibitur HMG-GA reduktase, angiotensin converting inhibitors dan angiotensi receptor blockers).
Uji coba antioksi dan terhadap efak vascular untak tujuan sebagai berikut:
(1) Mengurangi sitotoksitas Ox-LDL
Ox-LDL mempunyai sifat sitotoksik karena dapat menyebabkan nekrosis endotel dan makrofag. Enzim proteolik seperti matriks metalloproteinase yang dilepaskan makrofag dapat menurunkan integritas straktur fibrous cap yang melapisi lesi aterosklerosis, diikuti lesi/plak vaskular tidak stabil dan mudah ruptur. Antioksidan mempunyai peranan untuk meningkatkan stabilitas plak aterosklerosis dan mencegah trombosis.
(2) Mencegah inaktivasi nitritoksida (NO) pada sel endotel
Endothelium-derived NO (EDNO) merupakan molekul kunci untuk regulasi tonus vaskular dan homeostatis. EDNO mempunyai peranan yang luas; antara lain (a) regulasi tonus vaskular terutarna vasodilator, (b) aktivitas antiaterogenik yang poten termasuk inhibisi proliferasi VSMC, agregasi platelet dan interaksi lekosit-endotel.
EDNO disintesis dari L-arginine oleh enzim NADPH-dependent NO synthase (NOS) baik isoform yang konstitutif maupun yang dapat diinduksi. Ox-LDL dapat menghambat sintesis dan pelepasan EDNO dan juga langsung inaktivasi EDNO. Radikal anion peroksida (.O2-) dapat berinteraksi diikuti tidak berperannya fungsi EDNO.
(3) Inhibisi adhesi leukosit
Perlekatan atau adhesi leukosit pada endotel merupakan proses awal yang penting untuk patogenesis aterosklerosis.
(4) Inhibisi aktivasi platelet dan proliferasi VSMC
Seperti diketahui, platelet mempunyai peranan penting dalam patogenesis dan trombosis koroner. Sedangkan proliferasi VSMC merupakan komponen utama pada restonosis vaskular.
Beberapa hasil uji coba antioksidan sebagai berikut:
1. Vitamin E
(a) Inhibisi inaktivitas nitrit oksida (NO) pada endotel (endothelium-derived NO)
Pada binatang percobaan kelinci yang diberikan diet tinggi kolesterol, vitamin E
dapat mencegah penurunan aktivitas NO endotel. Vitamin E dapat mempertahankan
pelepasan NO endotel dengan cara mencegah stimulasi protein kinase C (PKC) oleh
ox-LDL, diikuti penghambatan fosforilasi reseptor muskarinik pada sel endotel dan
perbaikan inducible nitric oxide synthase (iNOS). Beberapa studi mengungkapkan
pemberian takaran tinggi vitamin E melebihi kadar fisiologi dapat menyebabkan
gangguan vasodilatasi disertai peningkatan proliferasi intima.
(b) Inhibisi adhesi leukosit
Beberapa studi mengungkapkan vitamin E terbukti dapat menghambat upregulasi
dari ICAM-1 dan VCAM-1 pada sel endotel yang terpapar ox-LDL. Vitamin E
dapat juga menghambat ekspresi integrin 1 dan 2 pada leukosit dan menghambat
perlekatannya pada endotel. Studi ex vivo pada manusia memperlihatkan korelasi
terbalik antara kadar vitamin E dengan ekspresi integrin pada monosit. Peneliti lain
mengungkapkan pemberian vit. E pada hiperkolesterolemia tidak memperlihatkan
efek terhadap perlekatan monosit.
(c) Inhibisi aktivasi nitrit oksida (NO) pada endotel
Pemberian antioksidan vitamin E dapat menghambat aktivitas platelet dan
proliferasi VSMC melalui penghambatan aktivitas PKC.
2. Vitamin C
(a) Inhibisi inaktivasi nitrit (NO) pada endotel (endothelium arived NO / EDNO)
Pemberian vitamin C pada kadar fisiologis dapat meningkatkan sintesis dan aktivitas
biologis NO pada kultur sel endotel melalui peningkatan tetrahidrobiopterin
intraselular. Tetrahidrobiopterin merupakan salah satu kofaktor yang dibutuhkan
NOS untuk sintesis NO. Vitamin C dapat melakukan regenerasi tetrahidrobiopterin
dari radikal tetrahidrobiopterin yang terbentuk pada saat sintesis oleh NOS.
Pemberian vitamin C dosis tinggi pada pasien dengan resiko penyakit koronaria
memperlihatkan perbaikan disfungsi endotel melalui mekanisme penangkapan
radikal anion superioksida (.O2-) sehingga interaksinya dengan EDNO berkurang
sehingga aktivitas EDNO dapat dipertahankan. Yang menarik kombinasi vitamin E
dan C sebagai ko-oksidan dapat mengatasi akffvitas pro-oksidan dari vitamin E.
(b) Menghambat adhesi leukosit
Penelitian ex vivo mengungkapkan pemberian vitammin C dosis tinggi dapat
menyebabkan penurunan ekspresi ICAM-1 endotel dan penurunan adhesi pada kultur
sel endotel.
3. Obat untuk inhibisi NADPH oksidase
3.1 Inhibisi direk NADPH oksidase
a. Diphenylene iodonium
Diphenylene iodonium merupakan NADPH oksidase yang dapat melakukan
inhibisi langsung aktivitas enzim katalitik. Penelitian uji percobaan ternyata
diphenylene iodonium kurang mempunyai nilai terapeutik, karena dapat
menyebabkan inhibisi semua flavoenzymes.
b. Apocynin
Apocynin meningkatkan aktivitas enzim kataliltik dengan cara blokade translokasi
p47 phox dan p67 phox dari sitosol terhadap transmembran. Penelitian
mengungkapkan apocynin tidak khusus sebagai antioksidan, malah dapat
merangsang pembentukan reactive oxidate species (RSO).
c. AEBSF [4-(2-aminoethy) benzene sulonylfluoride]
AEBSF dapat menghambat ikatan dari cytochrome b558 sampai p47 phox sebagai
sirine protease inhibitor yang mempunyai efek sangat luas dan tidak hanya
mempunyai efek antioksidan.
3.2 Inhibisi indirek NADPH oksidase
a. 3 - hydroxy - 3 methylglutaryl Co (HMG-CoA) reduktase (statin)
Statin dilaporkan dapat mengurangi produksi anion superoksida (.O2-) yaitu dengan
cara mencegah isoprenilasi p21 rac, suatu molekul kecil protein G yang merupakan
komponen utama NADPH aksidase.
b. ACE-inhibitors dan Angiotensin Receptor Blockers (ARB)
Kedua macam obat antihipertensi ini dapat mengurangi produksi anion superoksida
(.O2-) dan memperbaiki fungsi endotel serta mengurangi pembentokan plak dari
hewan percobaan kelinci dengan hiperkolesterolemia.
Dasar Bukti Uji klinis antioksidan pada penyakit ginjal kronis
Uji Klinis pada kelompok pasien populasi umum disertai resiko tinggi PKV, melibatkan
banyak pasien (ribuan), metoda tersamar ganda dengan kontrol placebo; mengungkapkan berbagai anffoksidan (- ~ karoten, vitamin C dan E ) baik tunggal maupun kombinasi disertai berbagai variasi dosis terapi ffdak bermanfaat untak menurunkan angka morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular.
Uji klinis antioksidan pada kelompok pasien penyakit ginjal kronis (PGK) untuk mencegah/menurunkan morbiditas PKV masih langka, baru dua uji klinis antioksidan yang telah dipublikasikan. Studi SPACE (Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in End-Stage Renal Disease), melibatkan 196 pasien dialisis, umur antara 40-75 tahun yang sudah diketahui menderita PKV, mendapat terapi takaran tinggi alpha tocopherol 800 IU selama periode 2 tahun. Pada akhir penelitian mengungkapkan klinis dan statistik penurunan bermakna (RR= 0,46 [0,27-0,78]) infark miokard akut dan bencana PKV lainnya.
Studi lain untuk evaluasi efek acetylcystein (thiolcontaining antioxidant) terhadap bencana PKV dari pasien hemodialisis. Studi prospektif, acak, uji placebo-kontrol, melibatkan 134 pasien, umur (62 + 16 tahun), mendapat terapi acetylcystein 600 mg B/D atau placebo selama 14.5 bulan. Hasil evaluasi mengungkapkan kejadian kardiovaskular menurun bermakna 40% dibandingkan kelompok kontrol.
Kesimpulan
(1). Studi pustaka mengungkapkan bahwa secara biologis stres oksidatif merupakan titik sentral patofisiologi aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular lainnya dari penyakit ginjal kronis tahap 1 sampai 4 teruama tahap akhir dan dialisis regular.
(2). Obat antioksidan belum saatnya diusulkan sebagai terapi baku untuk mencegah PKV terkait aterosklerosis sebelum dasar bukti uji klinis cukup memadai melibatkan banyak pasien disertai variasi yang luas.
RUJUKAN : Ada di redaksi
Tulisan ini sudah dipresentasikan dalam Jakarta Nephrology and Hypertension (JNHC) 2006.
--------------------------------------------------------------------------------
Seperti tercetak di Majalah Farmacia Edisi Agustus 2006 , Halaman: 64 (5131 hits)
Kirimkan Komentar Anda
--------------------------------------------------------------------------------
Nama :
Email :
Komentar Anda :
Ubah image
Tulis karakter tertulis diatas
You need to login to post comments.
Powered by Quick Journal